連線創(chuàng)始人|星奕昂CEO王立群:從頭越 再向細(xì)胞治療進(jìn)一步
原創(chuàng)
2022-06-10 19:53 星期五
科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)記者 金小莫
王立群認(rèn)為,5年之內(nèi)大家就會(huì)看到細(xì)胞療法不再局限于自體CAR-T產(chǎn)品,應(yīng)該會(huì)有各種各樣不同類(lèi)型的細(xì)胞被改造應(yīng)用?!跋M寝劝旱难邪l(fā)管線在這五年中與行業(yè)共同發(fā)展壯大,在不斷的挑戰(zhàn)中蛻變成功,為完成開(kāi)發(fā)新一代通用,可量產(chǎn)化,可治療實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞產(chǎn)品做出貢獻(xiàn),為患者造福?!?/pre>

編者按:他們創(chuàng)辦的公司或已是獨(dú)角獸,或剛啟動(dòng)種子輪,或已家喻戶(hù)曉,或長(zhǎng)期身居幕后,或正起于微末,但他們都是中國(guó)新經(jīng)濟(jì)的微觀脈搏,是這輪產(chǎn)業(yè)和技術(shù)升級(jí)的微觀主導(dǎo)者和實(shí)踐者,不同行業(yè)成千成萬(wàn)的他們的身影匯聚,投射變革的洪流。

《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》 “連線創(chuàng)始人/CEO”欄目,主要關(guān)注創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)型企業(yè),以企業(yè)創(chuàng)始人/CEO的訪談為一手信源,讓成長(zhǎng)中的創(chuàng)業(yè)公司走入公眾和市場(chǎng)視野,并發(fā)掘最新技術(shù)和產(chǎn)業(yè)趨勢(shì),每周五21時(shí)準(zhǔn)時(shí)推送。

《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》6月10日訊(記者 金小莫)“人生就像是拼圖,在沒(méi)有拿到最后一塊之前,沒(méi)有人能預(yù)言,到底會(huì)拼出怎樣的圖案?!痹L談到一半的時(shí)候,王立群博士突然有感而發(fā)。

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此時(shí)的他從明星細(xì)胞治療公司復(fù)星凱特生物科技有限公司(下稱(chēng):復(fù)星凱特)卸下了首席執(zhí)行官一職,創(chuàng)立星奕昂(上海)生物科技有限公司(下稱(chēng):星奕昂)任董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官正好一周年之際。他個(gè)人的事業(yè)也從CAR-T切換至CAR-NK賽道,希望在細(xì)胞治療領(lǐng)域再向前沿邁進(jìn)一步。

有意思的是,王立群學(xué)術(shù)背景并不是專(zhuān)攻細(xì)胞藥物。他博士畢業(yè)于美國(guó)馬里蘭大學(xué)植物分子生物學(xué),本著治病救人的初衷,博士后改修美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院老年研究所的退行性疾病專(zhuān)業(yè),此后先后就職于寶潔、百時(shí)美施貴寶、阿斯利康、葛蘭素史克等外資藥企,做的都是小分子化學(xué)藥物。

“我干過(guò)藥品研發(fā)、也干過(guò)項(xiàng)目管理,最后做企業(yè)管理,一步一步下來(lái),才發(fā)現(xiàn),人生的每一步竟沒(méi)有一步是浪費(fèi)的?!蓖趿⑷赫f(shuō)。

從CAR-T到CAR-NK,王立群的事業(yè)發(fā)展因何換道?背后又有何邏輯?星奕昂又有著怎樣的發(fā)展基因?近一年的進(jìn)展如何?在由海金格醫(yī)藥舉辦的一場(chǎng)細(xì)胞類(lèi)產(chǎn)品研討會(huì)上,《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者就此與王立群博士進(jìn)行了訪談。

為解決細(xì)胞治療的三大痛點(diǎn)

王立群,是國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域的元老級(jí)人物。

2017年,他掛帥復(fù)星凱特生物科技有限公司(下稱(chēng):復(fù)星凱特),執(zhí)掌創(chuàng)始CEO一職。歷時(shí)四年,完成了中國(guó)首款獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療藥物奕凱達(dá)(阿基侖賽注射液)的技術(shù)轉(zhuǎn)移,生產(chǎn)產(chǎn)線,臨床試驗(yàn)和注冊(cè)申報(bào)工作,親手搭建起商業(yè)運(yùn)營(yíng)模式,并聯(lián)合醫(yī)院、商業(yè)保險(xiǎn)、醫(yī)藥流通等各方面,把從患者收治、藥物制備、細(xì)胞藥物冷鏈運(yùn)輸、患者注射、支付等細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)全部打通,并進(jìn)行規(guī)范化、建章立制。

可以說(shuō),中國(guó)細(xì)胞治療的市場(chǎng)教育、監(jiān)管審批方案等方面都有王立群的智慧。

如何將個(gè)性化的細(xì)胞治療藥物通用化(異體使用)?如何實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)?如何攻克實(shí)體瘤?”面對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者的采訪,王立群稱(chēng),隨著自己對(duì)于細(xì)胞治療的深入了解,這三個(gè)問(wèn)題越發(fā)困惑著他。

“在這三個(gè)問(wèn)題中,無(wú)論在任何一個(gè)問(wèn)題能得到回答,都會(huì)成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的顛覆性創(chuàng)新。”王立群說(shuō),他感覺(jué)到自己已站在了巨大的機(jī)會(huì)風(fēng)口之前。

另一方面,因細(xì)胞與基因治療技術(shù)很有可能在一些適應(yīng)癥中治愈腫瘤,從而創(chuàng)造人類(lèi)與疾病斗爭(zhēng)史上的新奇跡,它也成為生物醫(yī)療中的“新貴”。數(shù)據(jù)顯示,截至2021年4月16日,全球共有2073種活性細(xì)胞治療藥物研發(fā)管線,比2020年同期增加了572種,增長(zhǎng)率為38%。

相較于大體系內(nèi)的安穩(wěn),對(duì)于王立群來(lái)說(shuō),他更渴望打破現(xiàn)有的框架,去做2.0、3.0甚至是4.0版本的源頭式創(chuàng)新,并用這些創(chuàng)新開(kāi)發(fā)出有臨床價(jià)值導(dǎo)向的通用型可治療實(shí)體瘤的新一代細(xì)胞治療產(chǎn)品。

機(jī)會(huì)于2020年初終于出現(xiàn)。當(dāng)時(shí),奕凱達(dá)正式被藥品審評(píng)中心納入優(yōu)先審評(píng),王立群的工作壓力也相對(duì)減輕了很多,有時(shí)間開(kāi)始查閱大量的學(xué)術(shù)文件,并思考上述三個(gè)問(wèn)題的對(duì)策。這個(gè)時(shí)候,比CAR-T更前沿、更創(chuàng)新的CAR-NK擊中了他。

CAR-NK有攻克實(shí)體瘤的潛質(zhì)

這是因?yàn)?,從基礎(chǔ)原理上來(lái)說(shuō),同作為人體免疫細(xì)胞的NK細(xì)胞較T細(xì)胞來(lái)說(shuō),功能更多面:

在面對(duì)外敵入侵時(shí),NK細(xì)胞構(gòu)成了人體免疫系統(tǒng)中天然的第一道防線,它像是“巡邏隊(duì)”,自身裝備了許多的“傳感器”,能夠感知周?chē)h(huán)境的變化,一旦發(fā)現(xiàn)非自我細(xì)胞,就能發(fā)起攻擊;T細(xì)胞則是第二道防線,它好比是“特戰(zhàn)部隊(duì)”,需要經(jīng)過(guò)特別培訓(xùn)才能戰(zhàn)斗。由于火力強(qiáng)大,只有當(dāng)槍頭瞄準(zhǔn)目標(biāo)后,T細(xì)胞才會(huì)發(fā)起特異攻擊,以免誤傷。

基于這種特性,在對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造,使之成為CAR-T治療藥物時(shí),往往容易“火力過(guò)猛”——只要是帶有特定靶點(diǎn)的細(xì)胞,不論是否是腫瘤細(xì)胞,都會(huì)成為CAR-T的打擊對(duì)象,容易造成治療副作用。

也因此,T細(xì)胞的攻擊是基于靶點(diǎn)的,是特異性的,而NK細(xì)胞則是廣譜的。當(dāng)腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)呈異質(zhì)化時(shí),廣譜的NK細(xì)胞就能更有力地發(fā)揮殺傷作用。

“實(shí)際上,我們很難找到某種抗原在某一腫瘤中有100%的表達(dá),且該抗原不在其他正常細(xì)胞中表達(dá)。這也是為什么CAR-T在治療實(shí)體瘤中還未能取得較大突破的原因之一?!蓖趿⑷赫f(shuō),而NK細(xì)胞,因自身不具有靶向性,以NK為基礎(chǔ)制成CAR-NK也就可能避免了CAR-T在治療實(shí)體瘤時(shí)的異質(zhì)性問(wèn)題!

NK細(xì)胞殺傷腫瘤的關(guān)鍵因素:人體中存在一種名為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的分子。用來(lái)遞呈靶點(diǎn)給T細(xì)胞識(shí)別進(jìn)而殺傷。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞為了逃避T細(xì)胞的攻擊,會(huì)抑制MHC分子的表達(dá),不過(guò),弄巧成拙的是,MHC分子一旦減少,即會(huì)被NK細(xì)胞感知,并被激活。

“人體的免疫系統(tǒng)真的非常神奇,NK細(xì)胞和T細(xì)胞就這樣打配合戰(zhàn),在正常的免疫體系里,腫瘤細(xì)胞哪怕是躲得了第一把槍?zhuān)埠茈y再躲過(guò)第二把槍?!蓖趿⑷赫f(shuō)。

國(guó)際上在NK治療腫瘤方面的研究結(jié)果更堅(jiān)定了他的想法。據(jù)悉,截至目前,已經(jīng)有逾30項(xiàng)臨床研究(600名患者,含異體移植)證明了NK細(xì)胞的安全性和耐受性,無(wú)患者出現(xiàn)移植物抗宿主病、高級(jí)別的細(xì)胞因子風(fēng)暴或神經(jīng)毒性等副作用。

干細(xì)胞解決量產(chǎn)難題

2021年6月,王立群辭去了復(fù)星凱特CEO一職,下海創(chuàng)業(yè)。

一個(gè)月后,星奕昂就得到了由禮來(lái)亞洲基金領(lǐng)投,IDG資本和夏爾巴投資跟投的4000萬(wàn)美元的天使輪融資;兩周后,公司開(kāi)始全面運(yùn)作:招聘了十幾名員工,并開(kāi)啟了在上海外高橋自貿(mào)區(qū)生命科學(xué)園區(qū)研發(fā)生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)計(jì)和裝修;9月,研發(fā)實(shí)驗(yàn)室建成并投入使用;10月,完成首批IPSC細(xì)胞株入庫(kù);12月,星奕昂的企業(yè)員工數(shù)上升至55人,同時(shí)研發(fā)生產(chǎn)一體化中心建成并啟用——這就是王立群速度。

隨著星奕昂的運(yùn)營(yíng),關(guān)于細(xì)胞治療的量產(chǎn),也逐漸從王立群的設(shè)想向現(xiàn)實(shí)落地。

“從科學(xué)上講,NK細(xì)胞既可以從患者本身或健康供者的外周血中分離出來(lái),也可以從臍帶血等其它組織中分離出來(lái),經(jīng)導(dǎo)入CAR后成為原代的CAR-NK治療產(chǎn)品?!蓖趿⑷赫f(shuō),但原代細(xì)胞產(chǎn)品仍然面臨著源頭反復(fù)取樣,有限的擴(kuò)增量產(chǎn),混合的終產(chǎn)品成分等不利因素。如果選用多能干細(xì)胞iPSC進(jìn)行體外擴(kuò)增分化成NK,那么不僅可以實(shí)現(xiàn)更高的再現(xiàn)性和量產(chǎn)化,而且質(zhì)量更可控,生產(chǎn)成本也可以得到顯著降低。

同時(shí),iPSC作為單克隆細(xì)胞株,可以建立了一個(gè)同質(zhì)的細(xì)胞庫(kù),進(jìn)行各種基因編輯操作,然后通過(guò)全基因組分析,確認(rèn)編輯結(jié)果,避免了編輯原代細(xì)胞可能引發(fā)的效率和脫靶問(wèn)題,選擇完全滿(mǎn)足我們編輯要求的單克隆細(xì)胞制備出龐大的工作細(xì)胞庫(kù),便可周而復(fù)始地生產(chǎn)出安全可靠的產(chǎn)品。

“將編輯過(guò)的iPSC作為起始原料,往免疫細(xì)胞分化的方面進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)及應(yīng)用,將更像是傳統(tǒng)生物藥品生產(chǎn),加上其本身還具備無(wú)限擴(kuò)增的能力,可能會(huì)實(shí)現(xiàn)真正的量產(chǎn)化?!蓖趿⑷涸秸f(shuō)越興奮,“這樣,CAR-NK的生產(chǎn)就會(huì)像抗體藥的生產(chǎn)一樣,每次只需從工作細(xì)胞庫(kù)中取出一管子,進(jìn)行擴(kuò)增、純化即可,可以是取之不盡用之不竭!如果可以實(shí)現(xiàn),那么我們就根本解決了量產(chǎn)化和現(xiàn)貨供應(yīng)的問(wèn)題!”

大膽的創(chuàng)新已經(jīng)挺進(jìn)到了細(xì)胞治療的最前沿。截至目前,國(guó)內(nèi)還沒(méi)有一例iPSC-CAR-NK產(chǎn)品報(bào)批臨床試驗(yàn),在國(guó)際上,也僅有幾家同行可提供些許參照。

與之相伴的,難免有壓力、孤獨(dú)與不確定感:NK細(xì)胞更像百米短跑選手,殺傷速度快且范圍廣泛,但持續(xù)性不如T細(xì)胞;另外NK細(xì)胞容易受到腫瘤微環(huán)境的影響……這些問(wèn)題又要怎么解決?

我們是走在了無(wú)人區(qū)中,目標(biāo)就在那里,但路徑在哪里?完全需要自己去摸索。”王立群稱(chēng)自己像是一個(gè)偵探,在人體細(xì)胞這本奇書(shū)面前,不斷答疑解惑、驗(yàn)證方案,直至找出那把金鑰匙。

“你需要把大腦清零,從頭開(kāi)始想這個(gè)產(chǎn)品如何做。一定要把產(chǎn)品的特點(diǎn)理解透了,對(duì)比原來(lái)傳統(tǒng)藥物的做法,一定要要多問(wèn)幾個(gè)是否合適的問(wèn)題。在這個(gè)領(lǐng)域有很多創(chuàng)新的事情要做,真正能照搬的東西實(shí)際上很少。”王立群說(shuō)。

如今,星奕昂即將“滿(mǎn)周歲”,王立群的內(nèi)心更加篤定。

“平臺(tái)技術(shù)的建立和管線開(kāi)發(fā)的戰(zhàn)略已經(jīng)明確,我們有豐富的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn),有切實(shí)可行的自主研發(fā)和外部合作,有高效的團(tuán)隊(duì)合作精神和執(zhí)行力,也有慧眼的頭部風(fēng)險(xiǎn)基金投資人的青睞和支持。相信我們有足夠的機(jī)會(huì)去再一次證明自己?!蓖趿⑷悍Q(chēng),他認(rèn)為5年之內(nèi)大家就會(huì)看到細(xì)胞療法不再局限于自體CAR-T產(chǎn)品,應(yīng)該會(huì)有各種各樣不同類(lèi)型的細(xì)胞被改造應(yīng)用。

“希望星奕昂的研發(fā)管線在這五年中與行業(yè)共同發(fā)展壯大,在不斷的挑戰(zhàn)中蛻變成功,為完成開(kāi)發(fā)新一代通用,可量產(chǎn)化,可治療實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞產(chǎn)品做出貢獻(xiàn),為患者造福?!蓖趿⑷悍Q(chēng)。

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